Приглашаем принять участие в VIII Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты гематологии и гепатологии», которая состоится в Москве в МНИОИ им. П.А. Герцена по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3, корп. 1 (конференц-зал). Время проведения: 10.00. – 15.00.
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога

Анемии, патология гемостаза, онкогематология

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Анемия является обычным проявлением злокачественных новообразований. Результаты многих исследований показали, что уже на момент первичного диагноза анемия отмечается у 35% больных, а на фоне проведения противоопухолевого лечения ее частота увеличивается до 50%. Даже после эффективного противоопухолевого лечения (в случае достижения ремиссии) анемия наблюдалась у 30% пациентов.

Причин такой высокой частоты анемии у онкологических больных несколько. Часть из них наблюдается и в общей популяции больных с АХБ (дефицит железа, витаминов, почечная недостаточность, нарушение выработки эндогенного ЭПО и т.д.). Однако некоторые из причин являются «специфичными» для АЗН – это кровотечение из опухоли, опухолевое поражение костного мозга или его вторичный фиброз, миело- и нефротоксичность противоопухолевого лечения.

 

Отмечена неадекватная выработка эритропоэтина при АЗН в связи повреждением почек химиотерапией, специфической ингибицией РНК при лечении рядом химиотерапевтических агентов.

 Рисунок. Зависимость между концентрацией Нb (г/л) и уровнем сывороточного ЭПО (МЕ/л) (логарифмическая шкала) у больных АЗН.

Причиной анемии при опухолевом процессе является также гиперпродукция гепцидина - «отрицательного» регулятора метаболизма железа. Увеличение значений гепцидина является адаптационным фактором организма, и предотвращает доступ железа к клеткам опухоли.

В большинстве случаев АЗН – гипорегенераторная анемия с низким числом ретикулоцитов, с величинами гемоглобина от 80 до 100 г/л, средним объемом эритроцитов и средней концентрацией клеточного гемоглобина в пределах нормы. В отличие от типичных АЗН, при ряде гематологических заболеваний, таких как миелодиспластический синдром, апластическая анемия и остеомиелофиброз,  где характер анемии часто соответствует по своим признакам АХБ, то есть имеет нормохромный, нормоцитарный и гопорегенераторный характер, иногда определяется высокий уровень эндогенного ЭПО, нехарактерный для онкологических.

Наличие анемии в дебюте заболевания обуславливает более злокачественное течение опухолевого процесса, так как гипоксия способствует ангиогенезу за счет различных факторов роста. При снижении концентрации в тканях кислорода наблюдается активация фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста тромбоцитов В, трансформирующего фактора роста β, инсулиноподобного фактора роста 2 и эпидермального фактора роста, в то время  как ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, эндостатин и другие) снижают свою активность. При анемиях наблюдается увеличение экспрессии фактора индуцируемого гипоксией (HIF-1), который является транскрипционным фактором более 30 генов, в том числе регулятором выработки ЭПО, основным регулятором гомеостаза кислорода, адаптационным фактором для поддержания жизнедеятельности клеток в состоянии гипоксии прогрессирования и агрессивности опухоли. При анемиях повышается вероятность метастазирования опухоли посредством деактивации молекул адгезии, а при снижении концентрации кислорода в тканях происходит отбор клонов опухоли с агрессивным фенотипом, которые неадекватно реагируют на гипоксический стресс, способствуя местному и отдаленному распространению метастазов.

 

Принципы применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина

Анемические жалобы наиболее часто развиваются у больных с АЗН при уровне гемоглобина ниже 80 г/л, однакопоказанием к терапии рч-ЭПО нужно считать анемию < 100 г/л, необходимо обязательно исключить другие причины анемий. В группе с рч-ЭПО отмечено уменьшение частоты гемотрансфузий. На фоне проводимой терапии рч-ЭПО у больных отмечен значимый подъем гемоглобина через 2 недели, который сохранялся высоким в течение всего срока лечения. Пациенты, у которых рч-ЭПО терапия нормализовала или существенно повышала уровень гемоглобина, имели значительно лучшую выживаемость по сравнению с пациентами, которые не реагировали на рч-ЭПО. На фоне проведения терапии препаратами рч-ЭПО отмечен достоверный рост эффективности химиолучевой терапии. Также применение рч-ЭПО на фоне химиолучевой терапии влияет на снижение частоты рецидивов и  улучшает частоту безрецидивной  выживаемости.

Поэтому, целью лечения с помощью рч-ЭПО должно оставаться сохранение уровня гемоглобина в пределах 120 г/л, необходимо применять рч-ЭПО в соответствии с положениями Европейской организации по исследованиям и лечению рака (EORTC):

-                   основная цель  применения – снижение необходимости в трансфузиях и улучшение качества жизни больных онкологическими заболеваниями;

-                   до начала терапии с помощью рч-ЭПО необходимо уточнить и скорректировать дополнительные причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз);

-                   показаниями к терапии рч-ЭПО является уровень гемоглобина 90 –110 г/л;

-                   для пациентов с уровнем гемоглобина ниже 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в трансфузии и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО в соответствии с отдельными факторами;

-                   онкологическим пациентам, получающим химиотерапию или радиотерапию, следует начинать применение рч-ЭПО при уровне гемоглобина 90 – 110 г/л;

-                   при назначении рч-ЭПО больным с уровнем гемоглобина 110 – 119 г/л необходимо учитывать уровень гемоглобина доначала терапии и интенсивность и продолжительность химиотерапии или другого запланированного лечения;

-                   целью лечения рч-ЭПО является достижение уровня гемоглобина 120 г/л, дальнейшее лечение следует индивидуализировать с использованием увеличенного интервала или титрования до самой минимальной дозы;

-                   отсутствуют данные о том, что применение оральных препаратов железа повышает ответ на эритропоэтические белки, лучший ответ наблюдается при использовании внутривенных препаратов, однако внутривенные препараты железа следует применять у пациентов с абсолютной или функциональной нехваткой железа;

-                   применение рч-ЭПО для лечения анемии у онкологических больных приводит к 1,6-кратному повышению риска тромбоэмболических осложнений.

Диагноз рака повышает риск развития тромбоэмболических осложнений. Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений Американским обществом клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology,ASCO) в 2007 году сформулированы рекомендации по профилактике возможный осложнений:

-                   профилактика в группе больных, получающих оперативное лечение – противотромботическая терапия низкими дозами НФГ (нефракционированные гепарины) или НМГ (низкомолекулярные гепарины), которые следует применять перед или сразу после оперативного вмешательства в течение 7 – 10 дней, на операциях в тазовом регионе – показано продление до 3 – 4 недель;

-                   профилактика в группе госпитализированных больных – антикоагулянтная терапия при отсутствии кровотечения или противопоказаний;

-                   в группе больных, получающих системную химиотерапию, рутинная профилактика не показана, она необходима при использовании сочетанной терапии талидомидом, леналидомидом или дексаметазоном – НМГ или низкие дозы варфарина (МНО 1,5);

-                   лечение и профилактика тромбоэмболических осложнений – НМГ или непрямые антикоагулянты (МНО 2,0 – 3,0).

В связи с описанными положениями и повышенным риском тромбоэмболических осложнений, особенно у онкогинекологических больных с заболеваниями и риском хирургических осложнений с преимущественной локализацией в тазовом регионе, необходимо рекомендовать их использование у всех онкологических больных, получающих терапию рч-ЭПО.

В большинстве случаев на фоне применения рч-ЭПО одновременно с повышением гематокрита снижается концентрация ферритина в сыворотке крови. Поэтому всем больным с концентрацией ФС менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется пероральный прием препаратов Fe в дозе 200 – 300 мг/сут. При наличии абсолютного дефицита железа, доказанного концентрацией ферритина менее 30 г/л и насыщением трансферрина менее 20% необходимо назначать не пероральные, а внутривенные препараты железа в дозе 100 мг в/в капельно через день. Дозу железа корригируют в зависимости от концентрации ФС. Если она стойко сохраняется ниже 100 мкг/мл или есть другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует увеличить до 5 – 10 мг/сут. И проводить терапию до купирования признаков дефицита железа. У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, а также имеющих указания на временный дефицит железа, пероральную терапию препаратами железа в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией эритропоэтином и продолжать до нормализации показателей ФС. Если, несмотря на пероральную заместительную терапию препаратами железа, развиваются признаки абсолютной недостаточности железа (концентрация ферритина менее 30 мкг/л инасыщение трансферрина менее 20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа.

 

Трансфузионная терапия у онкологических больных

Трансфузии эритроцитарной массы показаны при анемиях, сопровождающих депрессии эритропоэза (острые и хронические лейкозы, апластический синдром, миеломная болезнь и др.).

Поскольку адаптация и снижение числа эритроцитов и гемоглобинав крови  широко варьирует у разных больных (лица пожилого возраста хуже переносят анемический синдром, молодые, особенно женщины, – лучше), а переливание эритроцитов относится к небезразличной операции, при назначении трансфузий наряду со степенью анемизации следует ориентироваться не только напоказатели красной крови (число эритроцитов, гемоглобин, гематокрит), а на появление циркуляторных нарушений, как на важнейший критерий, делающий показанным переливание эритроцитарной массы. По рекомендациям ВОЗ появление одышки, сердцебиения на фоне бледности кожи и слизистых является серьезным основанием для  переливания. При хронических кровопотерях и недостаточности кроветворения в большинстве случаевлишь падение гемоглобина ниже 80 г/л, гематокрита - ниже 25% является основанием к трансфузии эритроцитов, но всегда строго индивидуально (инструкция по переливанию крови и её компонентов, Минздрав СССР, 1986).

Обоснованные трансфузии эритроцитарной массы можно проводить при тяжелой анемии, критериями которых является концентрация гемоглобина, которая различается по разным классификациям.

Классификация анемий по степени тяжести

Система NCI

0 – нет

1 – легкая

2 – умеренная

3 – выраженная

4 – тяжелая

WHO

> 11 г/дл

< 11 – 9,5 г/дл

< 9,5 – 8,0 г/дл

< 8,0 – 6,5 г/дл

< 6,5 г/дл

EORTC

> 12 г/дл

< 12 – 10 г/дл

< 10 – 8,0 г/дл

< 8,0 – 6,5 г/дл

< 6,5 г/дл

Примечание. NCI – Национальный институт рака США; EORTC – Европейская организация исследований и лечения рака; WHO – Всемирная организация здравоохранения.

 

Критерии АЗН

1.       Лабораторные критерии АЗН:

-              Hb < 120 г/л;

-              гипо-нормохромный характер анемии: МСН ≤ 32 пг, МСV ≤ 100 фл, ЦП ≤ 1,0;

-              повышение ФС > 30 мкг/л, НТЖ > 20%;

-              неадекватно низкая продукция ЭПО степени тяжести анемии: О/П log ЭПО < 0,9 (рис. 42);

-              увеличение гепцидина выше референсных значений.

2.       Причины развития АЗН:

Наличие злокачественной опухоли.

 

Подход к лечению лечению анемий при злокачественных заболеваниях

Для лечения анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы необходимо:

1.       До начала терапии необходимо уточнить и скорректировать дополнительные причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз).

2.       При наличии анемии, отсутствии других причин её развития и противопоказаний использовать препараты рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах.

-              Использование рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа показано всем больным, при проведении противоопухолевого лечения с концентрацией Нb 90 – 110 г/л с обязательной оценкой интенсивности и продолжительности предстоящей химиотерапии или другого запланированного лечения. Терапию необходимо проводить до нормализации уровня Нb.

-              Целевая концентрация Нb = 120 г/л.

-              Для пациентов с уровнем гемоглобина 70 – 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в гемотрансфузии и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО.

1.                 Гемотрансфузионная терапия показана онкогинекологическим больным при концентрации Нb менее 70 – 90 г/л и наличии «анемических жалоб».

 

Протокол лечения АЗН

Показания к включению в протокол – присутствие всех параметров 1 – 3:

1.       Нb < 110 г/л;

2.       наличие злокачественной опухоли женской репродуктивной системы;

3.       наличие слабости, головокружения или одышки.

Противопоказания к включению в протокол:

1.       другие причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз);

2.       неконтролируемая артериальная гипертензия;

3.       предшествующие нарушения мозгового и / или коронарного кровообращения, тромбозы.

Терапевтический режим:

1.       Использовать стандартные дозы эритропоэтина альфа (10000 МЕ 3 раза в неделю или 30000 – 40000 МЕ 1 раз в неделю подкожно на фоне и после ПХТ);

2.       Проводить на фоне приема пероральных препаратов железа (100 мг железа II) 2 раза в день (при ФС = 30 – 100 мкг/л и НТЖ > 20%) и в/в препаратов железа через день (при ФС < 30 мкг/л и НТЖ < 20%), не использовать препараты железа при (при ФС > 100 мкг/л и НТЖ > 20%) .

3.       Контроль эритроцитарных показателей 1 раз в неделю, ФС раз в месяц.

4.       Проводить 4 – 6 недель на фоне лечения и сразу после его окончания с последующей оценкой эффективности лечения и коррекцией дозы.

5.       Целевая концентрация Нb = 120 г/л.

 

Оценка эффективности лечения анемий при злокачественных заболеваниях

Эффективность лечения анемии оценивать через 6 - 8 недель по следующим параметрам:

1.       прирост Hb за время лечения (> 10 г/л через 4 недели);

2.       улучшение субъективного состояния больных до и после лечения;

 

3.       количество гемотрансфузий в течение 6 – 8 недель после начала наблюдения.