Приглашаем принять участие в VIII Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты гематологии и гепатологии», которая состоится в Москве в МНИОИ им. П.А. Герцена по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3, корп. 1 (конференц-зал). Время проведения: 10.00. – 15.00.
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога
  • Прием гематолога

Анемии, патология гемостаза, онкогематология

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Для всех сидеробластных анемий характерно накопление железа, связанное с нарушением его реутилизации всвязи с блоком синтеза гемоглобина в эритрокариоцитах, что проявляется гипохромией эритроцитов в сочетании с высокими показателями сывороточного железа и ферритина, и наличием большого количества сидеробластов (обычно более 50%) в костном мозге. Большая часть сидеробластов гибнет в красном костном мозге благодаря токсическому действию железа на митохондрии, другая их часть вызревает до гипохромных эритроцитов, содержащих малое количество гемоглобина.

Сидеробластные анемии бывают:

1.                 Врожденные:

-              сцепленные с Х-хромосомой;

-              чувствительные к лечению витамином В6.

2.                 Приобретенные:

-              идиопатические (вариант МДС – РАКС);

-              симптоматические, обусловленные интоксикацией свинцом, алкоголем, левомицетином и при некоторых злокачественных новообразованиях.

Причина нарушения синтеза порфирина при идиопатической форме, включенной в МДС, остается неясной. При симптоматических формах сидеробластной анемии нарушение порфиринового обмена вызывают хорошо известные факторы или влияние злокачественных новообразований.

В основе врожденных сидеробластных анемий лежит нарушение ферментативного обеспечения процесса образования гема.

Гем является продуктом слияния молекул железа и порфирина, который синтезируется из α-левуленовой кислоты (АЛК). Врожденные сидеробластные анемии выявляются в раннем детском возрасте, кроме анемии, характеризующейся повышенной чувствительностью к солнечным лучам, периодически возникающими болями в животе и выделением мочи красного цвета (порфирии).

Пиридоксин-чувствительные формы врожденной сидеробластной анемии отвечают на терапию супервысокими дозами витамина В6 (2 – 4 мг/кг в сутки).

 

Порфирии – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением цикла биосинтеза порфирина, в результате чего, происходит накопление в токсических концентрациях метаболитов порфиринового обмена и снижается образование гема. При накоплении промежуточных продуктов цикла синтеза порфирина развиваются специфические токсические проявления, а при нарушении синтеза гема снижается синтез гемоглобина и формируется гипохромная анемия. Основные исследования порфирий в России опубликованы сотрудником ГНЦ МЗ РФк.м.н. Пустовойтом Я.С.

Гем представляет собой порфириновое кольцо с включенным в него атомом железа. Наличие металла в структуре гема позволяет ему связывать и транспортировать кислород. Молекула гема для нормального функционирования должна связаться с белковой частью – глобином. Полученное соединение является структурной единицей, из которой собирается гемоглобин человека, который представлен тетрамером, состоящим из двух α-цепей глобина двух β-цепей глобина. Такая молекула называется гемоглобином А и представляет собой основную массу гемоглобина в организме (до 95 – 97% всего гемоглобина человека). Таким образом, гемоглобин человека является молекулой, состоящей из четырех цепей глобина (2 α-цепи и 2 β-цепи) и 4 молекул гема, имеет четыре активных центра и может связывать до 4 молекул кислорода или 4 молекул углекислого газа.

 

 

Структура гема

Синтез гема состоит из множества последовательных биохимических реакций с участием большого количества ферментов, недостаточность какого-либо из которых приводит к накоплению продуктов предшествующих данной реакции, что вызывает специфические симптомы интоксикации данным веществом и недостаточность синтеза гема.

 

Из схемы видно, что гем образуется путем сложных последовательных биохимических реакций, причем, каждый этап регулируется разными ферментами, активность которых зависит от различных факторов. При накоплении гема происходит обратимое ингибирование синтеза АЛК, что приводит к резкому снижению скорости образования гема. Таким образом, происходит регуляция образования порфиринов в клетке.


 При нарушении активности какого-либо фермента снижается образование гема и, соответственно, его ингибиторная активность, резко увеличивается продукция АЛК, которая путем последовательных превращений достигает того уровня, где происходит блок цикла синтеза гема. Таким образом, накапливается тот продукт, из которого под действием поврежденного фермента должно образовываться следующее соединение. Если имеет место кризовое течение заболевания (острая перемежающая порфирия), то симптомы связаны, как правило, с быстрым ростом концентрации промежуточных продуктов синтеза гема без снижения образования гемоглобина. Наоборот, при различных интоксикациях неспецифически снижается активность всех последовательных реакций образования гема. Снижение продукции гема приводит к нарушению образования комплексов гем-глобин и молекулы гемоглобина, что сопровождается изолированным развитием анемии. Такие анемии являются гипохромными – то есть связанными с низким содержанием гемоглобина в эритроцитах.

 

Классификация порфирий:

В зависимости от преимущественной локализации нарушения синтеза профиринов выделяют печеночные и эритропоэтические порфирии. Клинически порфирии разделяются на острые и протекающие с поражением кожных покровов.

Классификация порфирий по локализации патологического процесса:

1.                 Печеночные порфирии

-              порфирия при дефиците дегидразы АЛК (накопление АЛК);

-              острая перемежающая порфирия (дефект порфобилиноген-дезаминазы – накопление порфобилиногена);

-              наследственная копропорфирия (дефект копропорфирино-геноксидазы – накопление копропорфириногена);

-              вариегатная порфирия (дефект протопорфобилиногенокси-дазы – накопление протопорфириногена);

-              поздняя кожная порфирия (дефект уропорфобилиногенде-карбоксилазы – накопление уропорфириногена);

2.                 Эритропоэтические порфирии

-              врожденная эритропоэтическая порфирия (дефект уропорфо-билиноген-III-косинтетазы – накопление гидроксиметил-билиана);

-              эритропоэтическая порфирия.

Клиническая классификация порфирий:

1.                 Острые порфирии

-              порфирия при дефиците дегидразы АЛК;

-              острая перемежающая порфирия;

-              наследственная копропорфирия;

-              вариегатная порфирия;

2.                 Порфирии с поражением кожных покровов

-              поздняя кожная порфирия;

-              наследственная копропорфирия;

-              вариегатная порфирия;

-              врожденная эритропоэтическая порфирия;

-              эритропоэтическая порфирия.

 

При острых порфириях, как правило, отсутствуют кожные проявления или они выражены слабо. Это связано с накоплением ранних продуктов биосинтеза порфирина, которые не имеют тропности к дерме. Наоборот, при нарушении активности ферментов после гиброксиметилбилиана как правило повреждаются кожные покровы, что проявляется фотосенсибилизацией – светобоязнью.

 

Клиническая картина порфирий складывается из характерных синдромов, связанных с тропностью продуктов метаболизма к определенным тканям.

 

Поражения нервной системы при порфириях

Наиболее тяжело протекает поражение вегетативной нервной системы, которое сопровождается сильными (вплоть до клиники острого живота) болями в животе, связанными с нарушением кровоснабжения и ишемией тонкого кишечника, запорами, тошнотой, рвотой. Другим важным компонентом нарушения вегетативной нервной системы является, артериальная гипертензия, вплоть до высоких цифр, которая протекает кризово. Повышение давления связано как с тахикардией, так и с ангиоспазмом, развивающимся из-за активации симпатической и дезактивации парасимпатической системы, нарушения функции почек в связи с токсическим действием продуктов метаболизма цикла биосинтеза порфирина.

Поражение периферической нервной системы часто преобладает в клинической картине порфирий и проявляется болевым синдромом (боли в мышцах спины, шеи, грудной клетки) в сочетании с мышечной слабостью вплоть до параличей. Отличительными чертами периферической полинейропатии при порфириях являются их симметричность, преобладание в проксимальных частях конечностей с последующим их развитием на дистальные отделы. Нарушения двигательной функции сочетается с расстройствами чувствительности, снижением кожной и одновременным уменьшением порога болевой чувствительности. При прогрессировании заболевания, отсутствии необходимой терапии развивается поражение черепно-мозговых нервов, дизартрия, дисфагия, и в исходе парез диафрагмы, приводящий к острой дыхательной недостаточности, как проявление поражения блуждающего нерва. При гистологическом исследовании нервных волокон отмечается частичная или полная их демиелинизация, связанная с избытком АЛК.

Одним из тяжелых проявлений порфирий является поражение ЦНС. Наиболее часто это проявляется энцефалопатией, снижением умственной активности и интеллекта, неадекватным поведением, немотивированным беспокойством, депрессией, галлюцинациями, эпилептиформными припадками, отеком головного мозга.

 

Поражение кожи при порфириях

Поражение кожных покровов характерно для многих форм порфирий и связанно с накоплением в дерме токсичных промежуточных продуктов, начиная с гидроксиметилбилиана. Клинические симптомы зависят от конкретного вещества, могут проявляться гиперпигментацией и гипертрихозом, часто связаны с повышенной чувствительностью к солнечному свету. Основной механизм поражения кожи обусловлен образованием активных радикалов и высвобождением медиаторов воспаления тучными клетками при воздействии ультрафиолета, в результате чего происходит повреждение базальной мембраны, прилегающих слоев эпидермиса. На открытых участках кожи развиваются явления фотодерматоза – эритема, волдыри, плохозаживающие эрозии, трещины.

 

Поражение почек при порфириях

Очень характерным симптомом является изменение цвета мочи. При накоплении продуктов метаболизма порфирина часть из них выводится почками, что приводит появлению красной или темно-коричневой мочи. Накопление пигментов в такнях почек вызывает поражение канальцев, что в сочетании с локальной гипоксией при системном нарушении кровоснабжения тканей может приводить к развитию острой почечной недостаточности.

Поражение печени при порфириях обусловлено накоплением токсичных пигментов в гепатоцитах, Купферовских клетках, макрофагах печени, что проявляется признаками гепатита (биллирубинемией, ферментемией) и печеночной недостаточностью.

 

Из поражений эндокринной системы при профириях наиболее характерно нарушение продукции антидиуретического гормона (АДГ), проявляющееся выраженной гипонатрийемией. Основным клиническим синдромом является развитие общемозговой симптоматики в связи с отеком головного мозга.

 

Поражение кроветворной системы при порфириях

Цикл биосинтеза порфирина является процессом образования гема, из которого собирается молекула гемоглобина, поэтому при некоторых порфириях отмечается развитие анемии. Тяжелые анемии, связанные с недостаточным образованием гема (врожденная эритропоэтическая порфирия, отравление свинцом) характеризуются гипохромией в сочетании с повышенным гемолизом (ретикулоцитозом, спленомегалией, повышением желчных пигментов). В костном мозге определяется дизэритропоэз, гиперплазхия эритроидного ростка, в крови - полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов

 При прогрессии порфирии к неврологической симптоматике присоединяется почечная и печеночная недостаточность, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы. 

 

Симптомы порфирии:

-                   психические нарушения с неврологической симптоматикой;

-                   боли в животе, запоры;

-                   изменения окраски мочи;

-                   тахикардия;

-                   гипонатрийемия.

При наличии таких симптомов врач должен в первую очередь заподозрить порфирию и не предпринимать активных мероприятий, направленных на лечение того или иного симптома. Это наиболее важно у больных с подозрением на хирургическую патологию, у которых эксплоративные операции достоверно ухудшают прогноз. Важно провести обследование на наличие порфирии до развития тяжелых неврологических нарушений, которые могут приводить к необратимым парезам, инвалидизации и даже летальному исходу.

 

Диагностика порфирий.

1.                 Определение продуктов метаболизма порфирина в моче:

-              Качественный тест с реактивом Эрлиха по методу Уотсона-Шварца. Исследуется свяжая порция мочи, при наличии повышенного количества порфобилиногена моча приобретает розово-красный цвет.

-              Количественное определение порфобилиногена в моче. В норме не более 2 мг/л.

-              Обнаружение высоких концентраций АЛК.

2.                 Определение продуктов метаболизма профирина в кале. В норме количество порфиринов в кале не более 200 нмоль/г сухого вещества.Повышение пигментов в моче при нормальном их значении в кале характерно для острой перемежающейся порфирии, увеличение содержания порфиринов в кале подтверждает наличие врожденной копропорфирии или вариегатной порфирии.

3.                 Определение продуктов синтеза порфирина в плазме. Позволяет провести дифференциальную диагностику врожденной копропорфирии и вариегатной порфирии.

4.                 Определение активности ферментов:

-              порфобилиногендезаминазы в эритроцитах;

-              копропорфириногеноксигеназы в лимфоцитах;

-              протопорфириногеноксидазы в лимфоцитах;

5.                 Молекулярная диагностика. Проводится у всех членов семьи больного с установленным диагнозом порфирии.

 

Лечение порфирий

Порфирии являются генетически детерминированными, врожденными заболеваниями, поэтому излечение больных невозможно. Основная цель терапии – это подавление активности синтеза АЛК. Учитывая выраженную ингибиторную активность гема на метаболизм АЛК, показано назначение высоких доз его синтетического аналога – аргината гема (Нормосанг). Показания для терапии – клиническая картина порфирии и наличие повышенного количества промежуточных продуктов синтеза порфирина.

Схема лечения:

-                   аргинат гема (3 мг/кг в сутки в/в капельно в течение 4 – 7 дней);

-                   углеводная нагрузка (глюкоза 40% в дозе 1000 мл в сутки в/в капельно в течение 14 – 28 дней);

-                   элеменация продуктов метаболизма порфирина (плазмаферез до 1/3 ОЦК (объема циркулирующей крови) 2 – 3 раза в неделю 7 – 10 сеансов, гемосорбция);

-                   метаболическая терапия (рибоксин 2%, 10 мл 1 – 2 раза в сутки в/в капельно в течение 14 – 28 дней);

-                   симптоматическая терапия.

Симптоматическая терапия связана с купированием множественных органных и системных поражений, характерных для клинической картины порфирий, включает в себя антигипертонические препараты (атенолол, пропранолол – β-адреноблокаторы), улучшение моторики ЖКТ (сенна, натрия пикосульфат – гуталакс), обезболивании (местная анестезия - прокаин, бупивакаин, общее обезболивание –индометацин, фентанил), антиэметических средствах (центральные противорвотные средства: неостигмин, промазин), противосудорожная терапия центрального действия (диазепам, клоназепам).При развитии тяжелых поражений нервной системы, дыхательной системы, сердечно-сосудистой системы, почек, печени, кожи показана интенсивная терапия в отделении реанимации.

Прогноз порфирий зависит от частоты приступов, их тяжести, своевременности и адекватности медицинской помощи, правильности профилактических мероприятий. Полного излечения не возможно.

 

Профилактика порфирий заключается в обеспечении максимальной защиты от воздействия солнечных лучей, необходимо избегать голодания, инфекций (вирусные гепатиты, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция), приема алкоголя, исключить использование нестероидных противовоспалительных препаратов, барбитуратов, ряда антибиотиков, показана гормональная регуляция менструального цикла, профилактика и планирование беременности. Важным представляется ранняя молекулярная диагностика носительства генов порфирий у детей и родственников в семьях больных с подтвержденным диагнозом.