Материалы представлены из учебного пособия РУДН
Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.
Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.
Талассемии – это группа наследственных заболеваний, относящихся к количественным гемоглобинопатиям, при которых имеет место нарушение синтеза полипептидных цепей глобина β или α, что приводит к уменьшению образования одной или нескольких фракций нормального гемоглобина или, в редких случаях, – формированию гемоглобина, не встречающегося у здоровых людей.
При гомозиготных состояниях этот дефект синтеза цепей глобина проявляется гемолитической анемией разной степени выраженности. При гетерозиготных β-талассемиях, когда патологический ген наследуется от одного из родителей, а также у некоторых больных с гомозиготной α-талассемией заболевание проявляется слабовыраженной гипохромной анемией, а признаки гемолиза отсутствуют.
Впервые талассемия была описана Cooley и Lee в 1925 году при наблюдении 5 детей из итальянской семьи. У всех детей в семье наблюдалась гипохромная гемолитическая анемия со значительным увеличением селезенки и печени, изменения костей скелета. Заболевание назвали болезнью Кули. Позднее были описаны более легкие формы, и в 1936 году болезнь получила название «талассемия».
В зависимости от нарушения синтеза α- или β-цепей глобина выделяют две основные формы заболевания: α- и β-талассемию.
β-талассемии
β-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе β-глобина на 11 хромосоме, нарушающих синтез β-цепей. Эти мутации могут происходить на разных стадиях экспрессии гена, отвечающего за синтез β-цепей: дефект ДНК, нарушение гена-регулятора цепей глобина или транспортной РНК. При ограничении транскрипции т-РНК обычно снижается синтез β-цепей – β+-талассемия. При β0-талассемии мутация происходит в зоне кодирования и вызывает полную остановку синтеза β-цепей. Всего описано более 100 различных мутаций локуса β-глобина, которые передаются доминантно, но иногда возникают в результате спонтанных мутаций.
Патогенез клинических проявлений при гомозиготной β-талассемии связан не только с недостаточной продукцией нормального гемоглобина, но и с относительной избыточной выработкой малорастворимых α-цепей, свободные α-цепи образуют тетрамеры. В количественном отношении α-цепи вырабатываются нормально. Эти избыточные α-цепи в виде внутриклеточных преципитатов выпадают в осадок, разрушая мембрану клеток-предшественников эритроцитов, вызывая их внутрикостномозговую гибель (неэффективный эритропоэз) и гемолиз уже образовавшихся эритроцитов. Все это приводит к развитию основного симптома гомозиготной талассемии – анемии.
В ответ на развитие тканевой гипоксии, сопровождающей анемию, почки значительно повышают выработку эритропоэтина, который стимулирует формирование кроветворной ткани в костях, где она обычно отсутствует, вызывая деформацию костей (башенный череп, монголоидность и др.), а также образование экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке с их выраженным увеличением.
β-талассемия широко распространена в странах Средиземного моря (Италия, Греция, Кипр, Турция и др.), Центральной и Восточной Африке, Ближнем и Среднем Востоке, Индии, Юго-Восточной Африке. Широкая распространенность заболевания, предполагается, является результатом лучшей переносимости малярии больными-гетерозиготами по β-талассемии – механизм остается неясным.
Выраженность клинических проявлений при гомозиготной β -талассемии зависит от степени нарушения синтеза β-цепей.
Самая тяжелая форма, или болезнь Кули, обозначается как большая β0-талассемия. При этой форме полностью отсутствует синтез β-цепей.
Клиника
Анемия при большой талассемии развивается уже к первому году жизни ребенка и сопровождается отставанием в психическом и физическом развитии. Со временем анемия прогрессирует, появляется желтушность кожи и склер, значительно увеличиваются селезенка и печень, нередко на коже ног образуются трофические язвы. Характерен внешний вид больных детей с болезнью Кули: непропорционально большая деформированная голова («башенный череп»), приплюснутый нос, суженые глазные щели и выпуклые скулы (признаки «монголоидности»). Дети резко отстают в развитии, отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям, половое недоразвитие.
При рентгенологическом исследовании трубчатых костей отмечается истончение кортикального слоя и расширение костномозгового канала. Для рентгенографической картины костей черепа характерно расширение диплоического пространства костей свода черепа и появление радиальной исчерченности – вид «ёжика» или «щетки». Сходные изменения структуры наблюдаются в метафизах трубчатых костей, плоских костях таза, лопатках и ребрах.
В анализах крови – глубокая анемия, концентрация гемоглобина – 30-50 г/л, выраженная гипохромия, анизоцитоз, значительная мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация. При электрофорезе гемоглобина эритроцитов 98% составляет HbF, 2-3% – HbA2 и большое количество свободных α-цепей.
Ранее прогноз при этой форме заболевания был крайне неблагоприятным, поскольку большинство детей погибало в возрасте 3-4 лет. В настоящее время выздоровление детей с той тяжелой патологией возможно после проведения трансплантации аллогенного костного мозга.
При среднетяжелой и промежуточной форме β+-талассемии смягчение тяжести заболевания обусловлено частичным сохранением синтеза β-цепей, а, следовательно, присутствием в эритроцитах нормального HbA.
От способности синтезировать β-цепи зависит тяжесть течения заболевания. При незначительной продукции β-цепей эта форма β+-талассемии, тип I, обозначается как среднетяжелая и по клинике приближается к болезни Кули. Больные доживают до школьного возраста, а в их эритроцитах преобладает HbF 60 - 80%, HbA2 3-9%, свободные α-цепи и появляется небольшое количество HbA.
Больные с β+-талассемией, тип II, с более выраженной продукцией β-цепей, описывается как промежуточная форма (thalassemiaintermedia), с менее выраженной анемией. Больные доживают до зрелого возраста, при адекватной гемотрансфузионной терапии практически не отстают в развитии и способны заканчивать школы, колледжи и даже университеты.
Диагностика гомозиготной β-талассемии не вызывает больших трудностей:
- признаки гемолитической анемии с детства;
- отставание в развитии и деформация скелета (болезнь Кули и среднетяжелая форма);
- гепато-, спленомегалия;
- мишеневидность и гипохромия эритроцитов;
- преобладание при электрофорезе гемоглобина HbF и свободных α-цепей, увеличение А2 Hb;
- молекулярная диагностика (исследование мутаций генов, кодирующих цепи Hb).
Лечение
Большим достижением в лечении тяжелой и среднетяжелой форм β-талассемии стало применение аллогенной трансплантации костного мозга (чаще от брата или сестры), позволившее в 80 – 90% добиться выздоровления ранее некурабельных больных.
Больные с промежуточной формой β+-талассемии, как и больные с тяжелой формой заболевания, не могут жить без периодических трансфузий эритроцитарной массы, частота которых регулируется уровнем концентрации гемоглобина.
Для нормального развития ребенка рекомендуется поддерживать концентрацию гемоглобина на уровне 100 – 110 г/л. Регулярные гемотрансфузии, в сочетании с повышенным всасыванием железа в кишечнике у анемизированных больных создает опасность развития гемосидероза с поражением сердца (кардиомегалия), печени (фиброз), поджелудочной железы (сахарный диабет), почек (почечная недостаточность) и других органов. Поэтому гемотрансфузионная терапия должна сочетаться с применением хелатирующих лекарственных препаратов (десферал, эксиджад), которые способны связывать свободное сывороточное железо, внутриклеточное железо из гепатоцитов, извлекать его из комплекса с трансферрином и ферритином.
Десферал вводится внутривенно, длительно, по 1-2 г препарата на каждые 500 мл донорской эритроцитарной массы. Возможно длительное подкожное введение с помощью инжектора с одновременным определением сывороточного ферритина.
В последние годы разработан препарат со свойствами десферала – эксиджад (деферазирокс), обладающий выраженным преимуществом, поскольку он может применяться внутрь, по 20 мг/кг массы тела больного.
При массивной спленомегалии рекомендуется проведение спленэктомии. Показания:
- прогрессирующе увеличение размеров селезенки (>8 см из-под края реберной дуги),
- увеличение потребности в гемотрансфузиях более, чем на 50% от исходного уровня в течение 6 месяцев,
- при повышении потребности в эритроцитарной массе более, чем на 250 мл в течение года.
α-талассемии
α-талассемия впервые была описана в 1955 году. Выявляется в Греции, Таиланде, Нигерии, Азербайджане, Дагестане. В основе α-талассемии лежит нарушение синтеза α-цепей глобина. Поскольку эти цепи входят в состав всех нормальных фракций гемоглобина, при α-талассемии происходит равномерное снижение их синтеза.
Две почти идентичные копии гена α-глобина находятся на хромосоме 16. Наиболее часто встречается потеря одного или нескольких их этих 4 генов – 80-85% случаев α-талассемии.
Клинические проявления α-талассемии напрямую коррелируют со степенью нарушения синтеза α-глобиновых цепей. При данном виде аномалии симптомы менее выражены, чем при β-талассемии, что связано с наличием 4 генов α-глобина. Адекватное количество α-цепей образуется до тех пор, пока не утрачиваются 3 или 4 гена. Кроме того, β4-тетрамер (или HbH), образующийся при недостатке α-цепей, более растворим, чем тетрамер α4. Вследствие этого даже при выраженном нарушении синтеза α-цепей при α-талассемии гемолиз гораздо менее выражен, а эритропоэз более эффективен, чем при β-талассемии.
Гемоглобин Барт – гомозиготная α-талассемия I – поражены все 4 гена, ответственные за синтез α-цепей – самая тяжелая форма α-талассемии. Встречается такая форма только в странах Юго-Восточной Азии. Это состояние не совместимо с жизнью. Беременность в подобных случаях заканчивается самопроизвольным выкидышем, мертворождением или гибелью плода в первые часы жизни (водянка плода), так как у плода не синтезируется фетальный гемоглобин (α2γ2). Свободные γ-цепи образуют тетрамеры (γ4), так называемый гемоглобин Барт. Такой гемоглобин обладает высоким сродством к кислороду, что приводит к гипоксии тканей плода, сердечной недостаточности, и, в итоге, к гибели плода. В крови – выраженные эритробластемия, гипохромия, макроцитоз, мишеневидность, анизо- и пойкилоцитоз. Электрофоретически в эритроцитах обнаруживается Hb Барт (80-90%) в сочетании с HbH.
H-гемоглобинопатия
Н-гемоглобинопатия вызвана утратой или дисфункцией трех α-глобиновых генов. Гемоглобин Н представляет собой тетрамер β4, образующийся при избытке β-цепей. Клинически близок к промежуточной форме β-талассемии.
Заболевание проявляется к концу первого года жизни гемолитической анемией различной степени выраженности. Характеризуется нетяжелым течением, значительным увеличением селезенки и печени. Отмечается слабо выраженная желтуха из-за увеличения непрямого билирубина. Концентрация гемоглобина – в пределах 70 – 80 г/л, выявляется гипохромия, мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов.
На фоне приема лекарственных препаратов или интеркуррентной инфекции могут развиваться гемолитические кризы с падением уровня гемоглобина до 50 г/л. При электрофорезе доля HbH составляет 5-30% при нормальном уровне HbF и снижении HbA2.
Лечение практически не отличается от лечения гетерозиготной β-талассемии.
